回到指挥部后,愤怒的萨姆二话不说直接给了罗兰一拳并发生了争吵,但二人都知道目前的情势便没有进一步激化矛盾。此时奎因汇报说前往罗马的神父和卡特失去联系。罗兰命令萨姆带着罗德里格斯前往探寻二人下落。
本章玩家需要和罗德里格斯一起前往罗马。游戏一开始就会遭遇全新的敌人,大脑会漂浮在空中,每次受到伤害都会放出若干个微追踪的毒球,因此需要用高伤武器快速击杀,小蜘蛛数量较多,成年体移速较慢,但都会向萨姆喷射粘液。
上坡后遇到新敌人狙击手,攻击时会出现红色激光瞄准,此时需要及时寻找掩体躲避。仓库门口安检处可以拿到消音AR(若之前第二章已拿到,这里拿到会补给弹药)。
从仓库区域出来后可以拿到榴弹发射器。
后面会有支线任务可做,完成后可以获得可携式黑洞,新出现的一级生化机甲会快速发射大量飞弹需要注意躲避。
在主线支线分开的位置有一个小补给点,可拿到榴弹枪配件
最后来到一扇铁门前触发剧情,二人继续向前会有两条路可走,但受火山爆发影响,萨姆无法联系指挥部,故而决定与罗德里格斯分头行动,命令他前往城区探索,而自己选择探索遗迹。